Ictericia No Hemolitica Del Recien Nacido

l. IMPORTANCIA.

    Alrededor de un 40 a 60% de los recién nacidos a término (RNT) presenta ictericia (*) en los primeros días de vida. En el recién nacido aparece ictericia cuando la bilirrubina sérica sobrepasa los 6 a 7 mg/dl. Se trata del signo clínico más frecuente en la vida del hombre. En el período neonatal precoz, la mayor parte de las veces, es un hecho fisiológico, pero en cualquier otra edad es siempre un signo patológico y así será percibido por los padres si no reciben una explicación. En el recién nacido, el problema ha sido motivo de preocupación dado que cifras altas de bilirrubinemia se han asociado a daño grave del sistema nervioso central. En la gran mayoría de estos casos hay una causa patológica de hiperbilirrubinemia. La principal causa es la hemólisis y la primera conocida fue la Enfermedad Hemolítica por isoinmunización Rh que décadas atrás fue una de las principales causas de mortalidad y de daño cerebral en el recién nacido. También se ha descrito, aunque como un hecho muy raro, daño neurológico en RNT aparentemente normales que llegaron a niveles séricos de bilirrubinemia excepcionalmente alto.

Los objetivos de este Capítulo serán:

1. explicar por qué se produce ictericia en forma fisiológica en el período neonatal;

2. definir cuando sospechar que una ictericia puede tener una causa patológica que requerirá de una intervención apropiada y oportuna;

3. definir como manejar la hiperbilirrubinemia de RNT aparentemente normales.



II. METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA E ICTERICIA FISIOLOGICA.

    Durante la etapa fetal, la mayor parte de la bilirrubina atraviesa la placenta y es metabolizada por el hígado materno. En el momento del nacimiento este proceso se corta bruscamente y al igual que lo que ocurre con otros procesos fisiológicos, debe ser asumida por los órganos y sistemas del recién nacido los cuales deben adaptarse y madurar para asumir el proceso en forma eficiente. La figura muestra las distintas etapas del metabolismo de la bilirrubina. Ellas nos permitirán comprender las causas que llevan a la elevación de la bilirrubina sérica en los primeros días de vida.

Producción de la bilirrubina: En el período neonatal, la producción de bilirrubina está aumentada debido a la alta masa eritrocitaria del neonato (hematocritos de 61% ± 7,4) y a que la vida media del glóbulo rojo es más corta, alrededor de 90 días comparada con 120 días en el adulto.

    Transporte de la bilirrubina: La bilirrubina no conjugada (BNC) circula en el plasma unida a la albúmina. Normalmente en estas condiciones no atraviesa la barrera hematoencefálica. Puede aparecer BNC libre (no unida a la albúmina) en condiciones en que la cantidad de bilirrubina supera la capacidad de unión de la albúmina. Esto puede ocurrir porque hay cifras muy altas de bilirrubina, hipoalbuminemia o presencia de substancias y factores que desplazan o debilitan la unión de la bilirrubina con la albúmina. La presencia de BNC libre es siempre anormal y resulta en paso de esta al SNC y eventual daño del cerebro.

    Captación, conjugación y excreción hepáticas: La bilirrubina es captada por receptores específicos del polo sinusoidal del hepatocito y luego transportada por proteínas específicas al retículo endoplasma. Aquí es conjugada con ácido glucurónico por acción de la enzima glucuronil transferasa. Se obtiene así la llamada bilirrubina conjugada (BC) que se caracteriza por ser soluble en agua y no difundir a través de las membranas celulares. La actividad de la glucuronil transferasa es mas baja en los primeros días de vida El principal estímulo para aumentar su actividad son los niveles séricos de bilirrubina. También puede ser estimulada con fenobarbital.

    La excreción de la BC es un proceso de transporte activo a través de la membrana del hepatocito hacia los canalículos biliares. Luego es transportada como un componente de la bilis al intestino.

    Circulación enterohepática de la bilirrubina: La BC que llega al duodeno es en parte eliminada por las deposiciones, previa transformación en urobilinógeno y similares, por la acción de las bacterias y en parte reabsorbida pasando nuevamente a la circulación, luego de haber sido desconjugada del ácido glucurónico en el intestino por acción de la enzima betaglucuronidasa. En el recién nacido hay varios factores que favorecen la reabsorción intestinal de la bilirrubina, especialmente en los primeros días de vida:

•  ausencia de bacterias.

•  menor movilidad especialmente si hay ayuno.

•  niveles altos de betaglucuronidasa, enzima que hidroliza la BC en BNC, la cual puede ser reabsorbida.

En resumen los principales factores que explican la ictericia fisiológica del recién nacido son:

•  Aumento de la producción de la bilirrubina

•  Limitaciones en la captación y conjugación de la bilirrubina

•  Aumento de la reabsorción intestinal de la BNC



III. TOXICIDAD DE LA BILIRRUBINA.

    La bilirrubina normalmente no pasa al sistema nervioso central. Esto ocurre en dos situaciones:

•  Cuando aparece BNC libre en el plasma, no unida a la albúmina.

•  Cuando hay aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica permitiendo el paso del complejo BNC-albúmina. Esto puede ocurrir por efectos de administración de soluciones hipertónicas, infecciones, asfixia e hipercapnia.

    El paso de BNC al cerebro, especialmente en el caso de la Bilirrubina libre, produce degeneración celular y necrosis. Su mecanismo de acción no es aún bien comprendido. Los estudios de autopsia demuestran que la bilirrubina impregna especialmente los ganglios basales, hipocampo, y algunos núcleos en el tronco cerebral. El cuadro anátomo patológico fue denominado Kernicterus por Shmorl en 1905. El cuadro clínico correspondiente se ha llamado Encefalopatía bilirrubínica. En la práctica se habla de Kernicterus también para referirse al cuadro clínico.

    Los primeros trabajos que mostraron una correlación entre niveles altos de bilirrubina y encefalopatía bilirrubínica fueron hechos en recién nacidos con enfermedad hemolítica por isoinmunización Rh también denominada Eritroblastosis. Éstos mostraron que si la bilirrubina se mantenía bajo 20 mg/dl no había daño neurológico o era muy bajo. Estos trabajos tuvieron problemas de diseño pero fueron de gran importancia en la prevención del Kernicterus en los recién nacidos con Eritroblastosis fetal. Este fue una importante causa de mortalidad y daño cerebral permanente. El tratamiento con exanguíneo transfusión (recambio de la sangre del RN con sangre compatible) permitía remover la bilirrubina y los anticuerpos evitando que esta ascendiera a cifras cercanas a 20 mg. La cifra de 20 mg quedó así acuñada como la cifra peligrosa sobre la cual había riesgo de daño neurológico. Por razones éticas no se pueden hacer estudios controlados prospectivos para precisar mejor los niveles peligrosos de bilirrubina para el recién nacido. Por eso, la cifra de 20mg sigue vigente como indicación de exanguineotransfusión para los niños con enfermedad hemolítica u hemólisis por otras causas patológicas.

    Lamentablemente este concepto se extrapoló sin fundamento hacia los RNT normales, lo que llevó a tratamientos agresivos e innecesarios con fototerapia en recién nacidos aparentemente normales que llegaban a cifras de bilirrubina sobre 12mg/dl. Y a realizar una exanguineotransfusión si la bilirrubina llegaba a 20mg/dl. Este era causa de gran ansiedad en los padres, alteración de la relación madre-hijo y de la lactancia materna. Una extensa revisión de la literatura realizada por Newman y Maisels y un grupo de estudio de la Academia Americana de Pediatría demostró que en RNT aparentemente normales no hay ninguna evidencia de que cifras bajo 25 mg produzcan daño neurológico permanente. Este fue el inicio para que se recomendarán nuevas pautas en el manejo de la hiperbilirrubinemia del RNT normal.



IV. LECHE MATERNA, BAJA DE PESO E ICTERICIA.

    Se trata de dos situaciones clínicas que se han asociado con niveles altos de bilirrubina y que el médico debe enfrentar con mucha frecuencia.

    Numerosos trabajos muestran que epidemiológicamente, los niños alimentados al pecho, tienen cifras promedio más altas de bilirrubinemia y más prolongadas que los recién nacidos alimentados con fórmula. La explicación de esto no está totalmente dilucidada. Inicialmente se identificó un metabolito de la progesterona que inhibe la conjugación de la bilirrubina en el hígado. Sin embargo este hallazgo no ha sido confirmado en estudios posteriores. La leche de vaca de las fórmulas lácteas pediátricas tiene un efecto inhibitorio para la reabsorción de la BNC en la circulación enterohepática. Esto no ocurre con la leche humana que además tiene alta actividad de B-glucuronidasa. En los RN alimentados al pecho se ha observado menor bilirrubina excretada en las deposiciones. Esto y la composición lipídica de la leche humana sería la explicación para este hecho. El inicio precoz de la lactancia y las mamadas frecuente en los primeros días (mas de 8 en 24 hrs) han demostrado que disminuyen los niveles altos de bilirrubina y deben ser considerados en las prácticas habituales de lactancia.

    Un descenso de peso de más del 10% en el período neonatal se ha asociado con niveles más de bilirrubinemia. No es posible tener una información prospectiva controlada a este respecto, dado que éticamente no es posible diseñar un trabajo de este tipo. Existe una experiencia clínica concordante por parte de quienes se han dedicado a este tema, de que una baja mayor del 10% del peso de nacimiento y lentitud para recuperar el peso de nacimiento, que con frecuencia es expresión de una hipogalactia materna, se asocia con cifras altas de bilirrubina. El mecanismo probable es un aumento del círculo enterohepático por disminución de la motilidad intestinal, a lo que se agrega un cierto grado de deshidratación.



V. APROXIMACION CLINICA AL NIÑO DE TERMINO CON ICTERICIA.

    El objetivo de las consideraciones siguientes es

•  Saber cuando sospechar que una hiperbilirrubinemia puede tener una causa patológica.

•  Tener una orientación sobre que hacer frente al RNT con ictericia que se ve clínicamente normal:

o cuando evaluar la ictericia solo clínicamente.

o cuando tomar una bilirrubina.

o cuando mantener un control de la ictericia y bilirrubinemia posterior al alta y

o cuando intervenir con un determinado tratamiento.

    Frente a todo RNT con ictericia debe seguirse la siguiente pauta para descartar en primer lugar una posible causa anormal de hiperbilirrubinemia:

1. Evaluar antecedentes perinatales

    Además de los antecedentes habituales que se requiere en todo niño en los casos de ictericia importante se debe preguntar en forma dirigida por:

• Niños anteriores con enfermedad hemolítica, por incompatibilidad RH, de grupo clásico o de subgrupo.

• Niños anteriores con hiperbilirrubinemia que requirieron tratamiento.

• Antecedentes étnicos y geográficos que orienten a algunas causas genéticas de hiperbilirrubinemia como la deficiencia de glucosa 6 fosfato de dehidrogenasa, síndrome de Crigler-Najjar, Talasemia, Esferocitosis familiar

• Antecedente de parto traumático.

2. Precisar el momento de aparición de la ictericia y velocidad de ascenso de la bilirrubina:

    Toda ictericia de aparición precoz, antes de las 24 horas debe considerarse patológica hasta no probarse lo contrario. Mientras más precoz, es más urgente evaluar la ictericia y considerar una eventual intervención, de acuerdo a su etiología. Cuando la ictericia aparece en las primeras seis horas de vida, debe postularse una enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh o de sub grupo en primer lugar. Los ascensos rápidos de la bilirrubina en los primeros días de vida, de más de 5 a 8 mg en 24 horas, deben considerar la posibilidad de una causa patológica. Cuando este ascenso es de 0,5 mg / hora, debe descartarse inmediatamente alguna causa de hemólisis.

3. Evaluación orientada del examen Físico

    El examen físico nos orientará si se trata de un RN normal. Se hará énfasis en:

•  Buscar orientadamente detenidamente, presencia de hematomas, equímosis y de hepato o esplenomegalia.

•  Evaluar la intensidad de la ictericia de acuerdo a su progresión céfalo-caudal. Hay una correlación de esta progresión con los niveles séricos de bilirrubina aunque con bastante variabilidad según el observador y las características de la piel del niño. Esto es útil para evaluar la evolución y para decidir cuando tomar una bilirrubinemia. Se trata de una percepción subjetiva que depende en parte de la experiencia del observador. En caso de duda es preferible tomar el examen.

Zona 1: 4 a 7 mg/dl;

Zona 2: 5 a 8,5 mg/dl;

Zona 3: 6 a 11,5 mg/dl;

Zona 4: 9 a 17 mg/dl;

Zona 5: > de 15 mg/dl. Hay gran variabilidad en la apreciación subjetiva de la ictericia.

Adaptado de Kramer: AJDC 1069;118:454 y Finn: Acta Obstet Gynecol Scand 1975; 54:329.

4. Exámenes de laboratorio. Comenzar con los más útiles para detectar causa patológica y tomar decisiones

•  Grupo RH y Coombs directo, son los exámenes de mayor rendimiento para pesquisar una enfermedad hemolítica por isoinmunización Rh o sub grupo. El Coombs directo tiene menor sensibilidad y valor predictivo para el caso de la enfermedad hemolítica por incompatibilidad de grupo clásico.

•  Bilirrubinemia Total. La decisión de tomar un examen de bilirrubina depende del momento de aparición y de la evolución de esta. Siempre debe hacerse si la ictericia aparece en la primeras 24 hrs. La intensidad se apreciará por el progreso céfalocaudal de ésta. En general, en toda ictericia que alcance a muslos y piernas se debe efectuar una bilirrubina total. La experiencia clínica es muy importante en estos casos. Ante la duda es mejor pedir el examen.

La bilirrubinemia total es, junto al grupo Rh y Coombs el examen mas útil para la evaluación de una ictericia. Nos informa sobre el nivel, la evolución, y es indispensable para decidir la necesidad de tratamiento. No es necesario, en los primeros días de vida, tomar una bilirrubina directa, en niños que se ven clínicamente sanos. La determinación de bilirrubina total tiene problemas en su precisión. Se han comprobado importantes variaciones en un mismo laboratorio y entre distintos laboratorios. Es fundamental estar realizando controles de calidad y las calibraciones recomendadas para el método que se use. Es necesario repetirlo en casos que haya discordancia con la clínica.

•  Hemograma, Hemoglobina, hematocrito, recuento de reticulocitos, características del frotis y Coombs indirecto son exámenes que pueden ayudar. Todos tienen poca sensibilidad y especificidad para hacer el diagnóstico de un síndrome hemolítico. No es útil hacerlos de rutina en niños con hiperbilirrubinemia, sino que dejarlos como una ayuda para hiperbilirrubinemias importantes en que se sospecha hemólisis, que no son detectadas por el Coombs directo. El caso mas frecuente, es el de la enfermedad hemolítica por incompatibilidad de grupo clásico para la cual no hay ningún examen con buena sensibilidad y especificidad para diagnosticarla. La presencia de anemia, la precocidad de la ictericia y la velocidad de ascenso de la bilirrubina es lo mas importante para el diagnostico y la decisión de tratamiento. El coombs directo ayuda, pero es poco sensible y con limitado valor predictivo. El valor del Coombs indirecto positivo se considera de escasa utilidad para la toma de decisiones.



VI. ICTERICIA PROLONGADA E ICTERICIA DE APARICION TARDIA.

    Se trata de dos situaciones que plantean la posibilidad de una ictericia patológica. De especial importancia es descartar una ictericia colestásica. Ésta es siempre patológica. Se diagnostica por el ascenso de la bilirrubina directa sobre 1,5mg/dl. Se requiere de una acuciosa investigación etiológica y tratamiento específico. En el caso de la atresia de vías biliares, el resultado del tratamiento quirúrgico depende de que este se efectúe antes de las 8 semanas de vida.

Alrededor de un 20 a 30% de los niños alimentados al pecho presentan ictericia al 10º día de vida, por lo que este hecho no puede ser considerado anormal. Si en este momento o antes el RN presenta coluria o acolia, se debe medir la bilirrubina directa. Igual conducta se debe tener si la ictericia dura más de 15 días.

    La aparición de una ictericia después de la primera semana de vida también debe llevar a pensar en una causa distinta a la que produce la ictericia de los primeros días. En este casoy debe siempre tomarse una Bilirrubinemia total y directa y evaluar las condiciones generales del niño, signos de infección, presencia de coluria y acolia.

    Los niños con ictericia colestásica no deben recibir fototerapia. En casos en que esto se ha hecho se ha descrito el llamado Síndrome del Niño bronceado, cuya fisiopatología es desconocida. Se presentaba con hemólisis, shock y eventual fallecimiento.



VII. OBSERVACION, TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL NIÑO ICTERICO

    La gran mayoría de las veces la ictericia del RNT aparentemente normal es un hecho fisiológico que no requiere tratamiento. Incluso se investigan los posibles efectos positivos que puede tener la bilirrubina como potente antioxidante en el período neonatal. Sin embargo, cuando es necesario tratar una ictericia, es todavía motivo de controversias. Las pautas que a continuación damos se basan en las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría y en un estudio prospecto realizado en nuestra Unidad de Neonatología.

    Con la evidencia existente, no es posible precisar sobre que cifras de bilirrubina una ictericia debe considerarse patológica.     Las recomendaciones que presentamos tienen como objeto evitar que una hiperbilirrubinemia en un RNT aparentemente normal llegue a cifras que puedan significar riesgo para su cerebro.

Frente a todo niño con ictericia hay que considerar lo siguiente:

1. Descartar hemólisis e investigar posibles causas patológicas de hiperbilirrubinemia.

2. Evaluación clínica y eventualmente de Laboratorio de la evolución de la ictericia.

3. Educación de los padres y seguimiento precoz del recién nacido

A todos los padres se les debe enseñar como evaluar la progresión de la ictericia y de acudir a control si estas llega a las piernas y planta de los pies. En algunos de los pocos casos comunicados de Kernicterus en RNT sin hemólisis alimentados al pecho exclusivo se trató de RN que fueron dados de alta sin ictericia clínica importante y que llegaron a cifras muy altas: sobre 30 y 40 mg/dl. varios días posteriores al nacimiento. En el estudio realizado por nosotros, detectamos que un 50% de los niños que sobrepasaron 20 mg/dl en el curso de los primeros 10 días de vida, en el momento del alta, no tenían ictericia clínica como para indicar un control de bilirrubinemia, o si lo tuvieron, el nivel de bilirrubina estaba bajo las cifras con que se habría indicado fototerapia con el criterio más tradicional. De ahí que el seguimiento precoz del recién nacido es indispensable en todos los niños. Todo recién nacido debe ser evaluado entre los 7 y 10 días de vida por personal de salud. Este control debe ser mas precoz si la madre se va de alta antes de la 48 hrs.. Aquellos niños que se van de alta con niveles de bilirrubina cercanos a la indicación de fototerapia deben ser controlados a las 24 o 48 horas después del alta.

4. Baja de Peso. Hay una clara asociación entre hipoalimentación con descenso de mas del 10% del peso de nacimiento o dificultad para recuperarlo e hiperbilirrubinemia importante. Un porcentaje importante de los recién nacidos que reingresan con cifras cercanas a los 20mg/dl han tenido dificultades en la recuperación del peso de nacimiento o presentan un descenso persistente bajo el 10% o mas. Es por lo tanto, un factor importante a considerar y a advertir a la madre.

Fototerapia

    Las recomendaciones para el uso de fototerapia en el RNT que aparece normal y que no presenta hemólisis están en la figura. En ella están representadas 2 curvas. La superior es indicación perentoria de fototerapia y corresponde a la utilizada en nuestro estudio y validada como segura en nuestra población de niños. La inferior considera cifras menores de bilirrubina en las cuales de acuerdo al juicio clínico del médico se decidirá iniciar fototerapia o hacer un seguimiento clínico del niño. En esta decisión debe considerarse además de las condiciones clínicas del recién nacido, su situación social, geográfica y posibilidades de seguimiento. En el caso de existir factores de riesgo bien definidos como: antecedente de niños anteriores con hiperbilirrubinemia que requirieron tratamiento, incompatibilidad de grupo clásico con Coombs directo positivo (sin incompatibilidad Rh), presencia de equímosis importante, poliglobulia, estamos en situaciones que no se enmarcan en el objetivo de estas curvas. La indicación de fototerapia o de seguimiento al alta con bilirrubinas la hará el médico de acuerdo a la prudente consideración de estos factores.

Curva superior es indicación de fototerapia. Curva inferior muestra niveles de bilirrubina en los cuales se debe considerar el inicio de fototerapia de acuerdo a las condiciones clínicas del recién nacido y las posibilidades de buen seguimiento.

    La fototerapia consiste en el uso de luz con un espectro semejante al de la bilirrubina que descompone a esta en productos no tóxicos. La mejor luz es la azul en cuanto a efectividad, pero tiene el inconveniente de que altera el color de la piel del niño. La mayoría de los aparatos de fototerapia usan luz blanca. La eficacia de la fototerapia depende de la intensidad de la luz y de la cercanía de esta al niño. Hay que tratar de colocarla lo mas cerca que se pueda sin que pueda poner en peligro la temperatura del niño. Se recomienda que la distancia sea de 15 a 20 cm. Para esto se requiere equipos seguros que protejan al niño de un sobrecalentamiento.Se deben cubrir los ojos para proteger la retina y estar atento a que no se produzca conjuntivitis. El niño deben girarse cada 4 a 6 hrs. de manera de ir actuando sobre toda la superficie corporal.

    La fototerapia provoca con frecuencia alteración de las deposiciones que se hacen mas líquidas y verdosas y erupción cutánea, las que no requieren tratamiento.

    Cuando se está en cifras cercanas a indicación de exanguíneo transfusión se debe usar fototerapia intensiva. Esto se puede lograr de varias maneras:

•  Colocando equipos laterales de manera que cubran mas superficie corporal.

•  Poniendo en la cuna elementos que reflejen la luz.

•  Usando una mantilla fibróptica que permite envolver al niño y proveerle luz alrededor de todo el cuerpo.

•  Suspensión de la lactancia materna. Es un tema controvertido. Se sabe que losniños alimentados al pecho tienen cifras de bilirrubina mas altas y prolongadas que los alimentados con fórmula. También se ha comprobado que a recién nacido con cifras sobre 17 de bilirrubina, la suspensión del pecho produce un descenso mas rápido de la bilirrubina.

    En base a esta evidencia, recomendamos considerar la suspensión transitoria de la lactancia cuando las cifras de bilirrubinemia sobrepasan los 20 mg/dl. El número de niños que llegan a estas cifras es muy bajo, todos ellos ya están en fototerapia y consideramos que los riesgos negativos que puede tener la suspensión transitoria del pecho, son menores que los riesgos de que el niño llegue a cifras sobre 25 mg/dl y requiera una exanguíneo transfusión.

    Para dar de alta a un niño en fototerapia se requiere que tenga al menos un valor en descenso de más de 1 mg/dl que este bajo la curva superior o inferior del gráfico según el caso. La decisión debe ser individual para cada niño, considerando los días de vida y las cifras máximas de bilirrubina y la tendencia de los niveles de esta. Siempre se debe informar a la madre de la posibilidad de un rebote moderado y considerar un control clínico o con bilirrubinemia, días después del alta.

•  Exanguíneo Transfusión.

La recomendación de exanguíneo transfusión, para el recién nacido aparentemente normal con una ictericia no hemolítica, es realizarla en todo niño que a las 24 horas tiene 20 mg/dl y que después de las 48 horas tiene sobre 25 mg/dl. En los casos en que las cifras se encuentran entre 25 y 30mg/dl, algunos recomiendan hacer una prueba con fototerapia intensiva y buena alimentación e hidratación previo a decidir la exanguineotransfusión. Hay datos que muestran que el daño de la bilirrubina depende no solo de la cifra más alta en un momento determinado, sino que del tiempo que esta se mantiene en cifras sobre los niveles considerados no riesgosos. Para comprobar esto, no hay posibilidad de hacer estudios controlados en humanos.

El buen juicio clínico y el seguimiento adecuado del recién nacido en los primeros días de vida no son reemplazables por ninguna pauta o recomendación. En esta perspectiva debe considerarse el enfoque de este capítulo. Hay una gran cantidad de factores determinan la decisión clínica y no todos pueden ser incluidos en una recomendación.

    * Ictericia e hiperbilirrubinemia son conceptos semejantes. Ictericia es el signo clínico, hiperbilirrubinemia se refiere al alza sérica de la bilirrubina (examen de laboratorio).



Bibliografía.

1. AAP Subcommittee on Neonatal Hyperbilirubinemia. Neonatal jaundice and kernicterus. Pediatrics 2001 Sep;108(3):763-5.

2. American Academy of Pediatrics. Practice Parametres: Management of Hiperbilirubinemia in the Healthy Term Newborn. Pediatrics 1994; 94; 558-565.

3. Bezerra JA, Balistreri WF. Cholestatic syndromes of infancy and childhood. Semin Gastrointest Dis 2001 Apr;12(2):54-65.

4. Harris MC, Bernbaum JC, Polin JR, Zimmerman R, Polin RA. Developmental follow-up of breastfed term and near-term infants with marked hyperbilirubinemia, Pediatrics 2001 May;107(5):1075-80

5. Connolly AM y Volpe JJ: Clincal Features of Bilirubin Encephalopathy. Clin Perinatol 1990; 17: 371-379

6. Gartner LM, Herschel M. Jaundice and breastfeeding.Pediatr Clin North Am. 2001 Apr;48(2):389-99.

7. Geiger AM, Petitti DB, Yao JF Rehospitalisation for neonatal jaundice: risk factors and outcomes. Paediatr Perinat Epidemiol 2001 Oct;15(4):352-8

8. Kemper K, Forsyth B, McCarthy P: Jaundice, terminating breast-feeding, and the vulnerable child. Pediatrics. 1989; 84; 773-778.

9. Kramer Ll: Advancement of dermal icterus in the jaundiced newborn. AJDC. 1969; 118: 454.

10. Hansen TW. Bilirubin brain toxicity. J Perinatol 2001 Dec;21 Suppl 1:S48-51

11. Maisels JM y Newman PV: Kernicterus in otherwise healthy breast-fed term infants. Pediatr 1995; 96: 730-733.

12. Maisels MJ y Kring E: Length of Stay, Jaundice, and Hospital Readmission. Pediatrics 1998; 101:995-998.

13. Newman TB, Maisels MJ: Does hyperbilirubinemia damage the brain of healthy newborn infants? Clin Perinatol 1990; 17: 331-357.

14. Newman TB, Maisels MJ: Evaluation and treatment of jaundice in the term infant: a kinder, gentler approach. Pediatrics. 1992; 89: 809-818.

15. Sarici SU, Yurdakok M, Serdar MA et al. An early (sixth-hour) serum bilirubin measurement is useful in predicting the development of significant hyperbilirubinemia and severe ABO hemolytic disease in a selective high-risk population of newborns with ABO incompatibility.Pediatrics. 2002 Apr;109(4):e53

16. Ventura-Juncá P et al: Evaluation of a New Criteria for Phototherapy (PT) in Healthy Term Infants with Non-hemolytic Jaundice. Pediatric Research 1997 41: 4 Abstract 1091.

17. Ventura-Juncá P. Y Gonzalez A.. Hiperbilirrubinemia pag. 393-413 En Manual de Neonatología JL Tapia y P Ventura-Juncá eds. Santiago, P. Técnicas Mediterráneo 1999.

18. Willis SK, Hannon PR, Scrimshaw SC. The impact of the maternal experience with a jaundiced newborn on the breastfeeding relationship.J Fam Pract 2002 May;51(5):465

Texto Original de Web de la  Pontificia Universidad Católica de Chile